Paul Edward Valentine Giamatti 1967. június 6-án született New Havenben, Connecticutban. A család három gyermeke közül ő a legfiatalabb. Édesanyja, Toni Marilyn Smith a házassága előtt színésznő volt. Apja, Bart Giamatti a reneszánsz irodalom professzora volt a Yale Egyetemen, majd ő lett az intézmény történetének legfiatalabb dékánja. Váratlan és tragikus halála előtt négy hónapig a Nemzeti Baseball Liga elnöki pozícióját is betöltötte. Bart igazi polihisztor volt, egyetemi munkája mellett hat könyvet is írt. Paul bátyja, Marcus Giamatti szintén színész, míg nővére, Elena ékszerkészítő. Ereiben apai nagyapja feléről olasz, német, holland, skót és ír vér is csörgedezik.
Középiskolai tanulmányait a Choate Rosemary Hall fala között végezte, majd a Yale dráma szakán szerzett diplomát. Pályafutását színházi színészként kezdte, és a helyi társulatokból egészen a Broadwayig jutott.
Filmes karrierje a 90-es években indult, és rögtön olyan világsztárokkal volt alkalma együtt dolgozni, mint Woody Allen, Cameron Crowe vagy Sydney Pollack. Első komolyabb sikerét az Intim részek című filmnek köszönheti. Ezt követően pályája meredek ívben kezdett emelkedni, együtt játszott Al Pacinóval és Johnny Depp-pel a Donnie Brascóban, láthattuk Spielberg Oscar-díjas drámájában, a Ryan közlegény megmentésében, Peter Weir filmjében, a Truman show-ban, de újra együtt dolgozott Woody Allennel az Agyament Harry forgatásán. 1998-ban emlékezetes alakítást nyújtott Kevin Spacey és Samuel L. Jackson oldalán a Nincs alkuban.
A kétezres évek elején olyan sikerfilmekben kapott szerepeket, mint A majmok bolygója, a Lépéselőny Ben Affleck főszereplésével, vagy a Ron Howard rendezésében készült A remény bajnoka. Utóbbi film pályafutásának mérföldkövét jelentette, ugyanis kiemelkedő színészi teljesítményéért Golden Globe- és Oscar-díjra is jelölték.
Az ezredfordulót követő legismertebb filmszerepeit A csodálatos Pókember 2-ben, az Egyenesen Comptonból-ban, a Törésvonalban és a Dzsungeltúrában alakította.
A filmes karrier mellett belekóstolt a sorozatok világában is. Olyan szériákban láthatta őt a közönség, mint a Downtown Abbey, vagy az ő főszereplésével forgatott Milliárdok nyomában.
1997-ben vette feleségül Elizabeth Cohent, akitől egy fia született 2001-ben, Samuel. A színész ateistának vallja magát.